近日，必赢bwin网页版桑志培/黄姝姮副教授与上海中医院大学葛广波教授研究团队合作在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子6.9，中国科学院大类一区）发表了题为“AI-Driven Discovery of Highly Specific and Efficacious hCES2A Inhibitors for Ameliorating Irinotecan-Triggered Gut Toxicity”的研究论文，在伊立替康诱导的肠道毒性治疗领域取得重要突破。

伊立替康（Irinotecan）是一种广泛用于治疗多种实体瘤和转移性癌症的前药，但其在肠道中代谢生成的高毒性代谢物SN-38常导致严重的迟发性腹泻和肠道炎症，显著增加了患者的治疗成本和痛苦。近年来，针对伊立替康诱导的肠道毒性（ITGT）的治疗研究聚焦于抑制肠道羧酸酯酶2A（hCES2A）的活性，以减少SN-38的生成，从而缓解肠道毒性。然而，目前临床上用于缓解ITGT的药物效果有限且存在副作用，因此开发高效、特异性强的hCES2A抑制剂具有重要的临床意义。

必赢bwin网页版桑志培/黄姝姮副教授与上海中医院大学葛广波教授研究团队合作，在伊立替康诱导的肠道毒性治疗领域取得重要突破。团队通过结合人工智能（AI）驱动的策略，成功开发出一种高效、特异性的hCES2A共价抑制剂——化合物14n，并对其进行了全面的体外和体内评估。研究结果显示，化合物14n对hCES2A展现了良好的抑制活性，并具有优异的选择性和代谢稳定性。通过共价修饰hCES2A的催化位点Ser-228，14n实现了不可逆抑制，显著减少了SN-38的生成。此外，14n在胃肠道中表现出高暴露性，而在循环系统中的暴露极低，表明其能够高效靶向肠道，减少全身副作用。在动物模型中，化合物14n展示了显著的肠道保护作用，能够有效缓解肿瘤荷载小鼠中由伊立替康引起的肠道毒性，同时不影响其抗肿瘤效果。组织学分析和生化指标检测进一步证实，14n显著改善了肠道屏障功能，降低了促炎细胞因子的水平，并增强了紧密连接蛋白的表达。

全文链接：https://doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02560.

必赢bwin网页版为第一单位，桑志培副教授为共同第一作者（排第一）、黄姝姮副教授为共同通讯作者，葛广波教授为最后通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、海南省自然科学基金等项目的支持。